Γεννήθηκε από οικογένεια Εβραίων στο Μπρούκλιν της Νέας Υόρκης, το 1942. Το πραγματικό του όνομα ήταν Lewis Allen Rabinowitz.
Έμαθε από πολύ μικρός κιθάρα και συμμετείχε σε σχολικές μπάντες. Η πρώτη του ηχογράφηση έγινε με το συγκρότημα The Shades. Φοίτησε στο πανεπιστήμιο Syracuse όπου ο καθηγητής του τον προέτρεψε να συνεχίσει με την μουσική και τον βοήθησε πολύ με την χρήση της αγγλικής γλώσσας. Κάτι που φαίνεται στην μετέπειτα πορεία του.
Το 1964 αποφοίτησε από το Πανεπισστήμιο και έπιασε δουλειά ως συνθέτης στην δισκογραφική Pickwick Records. Την επόμενη χρονιά ίδρυσε μαζί με τον John Davies Cale, τους «The Primitive» που μετεξελίχθηκαν στους γνωστούς σε όλους «Velvet Underground».
Η συνάντηση τους αργότερα με τον Andy Warhol θα απογειώσει την φήμη τους, καθώς θα γίνει ο μάνατζερ τους. Το 1970 ο Lou Reed αποχωρεί για να αφοσιωθεί στην σόλο καριέρα του. Κυκλοφόρησε 29 άλμπουμ μέχρι να αποσυρθεί το 2004. Ο πιο σημαντικός του δίσκος, που ήταν και αυτός που τον καταξίωσε και ως σόλο τραγουδιστή ήταν ο δίσκος «Transformer» του 1972. Περιελάμβανε δυο από τα τραγούδια που έγιναν σήμα κατατεθέν του, τα «Walk on the Wild Side» και «Perfect Day».
Στα χρόνια που ακολούθησαν συνέχισε να παίζει και να γράφει μουσική. Παντρεύτηκε το 1980 και χώρισε 10 χρόνια αργότερα. Υπήρξε ευαισθητοποιημένος με διάφορα κινήματα και πολιτικά ζητήματα.
Πέθανε στις 27 Οκτωβρίου του 2013, σε ηλικία 71 ετών από κίρρωση του ήπατος και ενώ 5 μήνες νωρίτερα είχε υποβληθεί σε εγχείρηση μεταμόσχευσης ήπατος.
